Charakterizace vazebného rozhraní komplexu transkripčních faktorů FOXO4 a p53

Abstract

This work deals with the study of human transcription factors FOXO4 and p53. FOXO4 is a member of the "O" subfamily of FOX transcription factors. Genes encoding FOXO proteins are evolutionarily conserved across species. FOXO transcription factors regulate the expression of genes involved in the control of metabolism, cell cycle and cell proliferation, cell survival and stress resistance. They are considered tumour suppressors because of their ability to arrest the cell cycle and induce apoptosis. However, their function in tumorigenesis appears to be more complicated, as recent studies indicate a poorer prognosis for the development of tumours that express higher levels of FOXO4. The p53 protein is a thoroughly studied naturally occurring tumour suppressor. The cellular response after its activation is somewhat similar to that of FOXO4, it can also block cell cycle progression or induce apoptosis depending on the cell type and severity/type of cellular stress. Both FOXO4 and p53 appear to be key molecules affecting aging. Under stress conditions, p53 and FOXO4 interact with each other and together increase the expression of p21 protein, thereby inducing the transition of cells to a senescent state. The accumulation of senescent cells is recognised as one of the main causes of ageing and the...

Tato práce se zabývá studiem lidských transkripčních faktorů FOXO4 a p53. FOXO4 je členem podrodiny "O" FOX transkripčních faktorů. Geny kódující FOXO proteiny jsou evolučně konzervované mezi druhy. FOXO transkripční faktory regulují expresi genů, které se podílí na řízení metabolismu, buněčného cyklu a buněčné proliferace, přežití buněk a odolnosti vůči stresu. Pro svou schopnost zastavit buněčný cyklus a vyvolat apoptózu jsou považovány za tumorové supresory. Jejich funkce v rámci tumorigeneze se však ukazuje být složitější, protože nedávné studie poukazují na horší prognózu vývoje nádorů, u kterých je vyšší hladina exprese FOXO4. Protein p53 je důkladně studovaným přirozeně se vyskytujícím tumorovým supresorem. Buněčná odpověď po jeho aktivaci je do jisté míry podobná jako v případě FOXO4, rovněž umí blokovat progresi buněčného cyklu nebo vyvolat apoptózu v závislosti na buněčném typu a závažnosti/typu buněčného stresu. FOXO4 i p53 se ukazují být klíčové molekuly ovlivňující stárnutí. Za stresových podmínek spolu p53 a FOXO4 interagují, a společně tak zvyšují expresi proteinu p21, čímž indukují přechod buněk do senescentního stavu. Akumulace senescentních buněk je považována za jednu z hlavních příčin stárnutí a rozvoje s věkem spojených patologií. Tato bakalářská práce vznikla jako součást...