Development of inhibitors of amyloid fibril formation

Abstract

α-Synuclein (α-Syn) is a small neuronal protein that is present in synapses, and, presumably, regulates the vesicle-mediated neurotransmitter release. Misfolding of α-Syn into amyloid fibrils is linked to the progression of synucleinopathies, including Parkinson's disease, the second most common neurodegenerative disorder. To date, no Parkinson's disease treatment that stops or retards neurodegeneration was established. Several direct and indirect approaches of influence on the α-Syn aggregation are extensively developed in search of potential drug candidates. Recently proposed inhibition of the α-Syn fibrils growth by blocking their ends is one of the most promising known strategies, as it opens an opportunity to design fibrillization inhibitors that act at very low concentrations. However, rational design of inhibitors of this type was not performed yet. The ultimate goal of this work was the development of highly efficient and specific inhibitors of α-Syn fibrillization. Therefore, careful structure-activity relationship analysis of the fibril end blocking inhibitors was performed and the affinity to fibril end was defined as the crucial factor for their inhibition activity. Using the recent data on the fibril structure, we designed inhibitors that are able to bind to the fibril ends with...

α-Synuklein (α-Syn) je malý protein, který je přítomen v synapsích neuronů, kde pravděpodobně reguluje vezikulami zprostředkované uvolňování neurotransmiterů. Chybné poskládání α-Syn do amyloidních fibril je spojeno s progresí tzv. synukleinopatií, včetně Parkinsonovy choroby, což je druhá nejčastější neurodegenerativní porucha. Přes veškeré úsilí není dosud k dispozici léčba Parkinsonovy choroby, která by zastavila nebo zpomalila neurodegeneraci. Při hledání potenciálních kandidátů na léky bylo nalezeno několik přímých a nepřímých postupů jak ovlivnit agregaci α-Syn. Jednou z nejslibnějších strategií je nedávno popsaná inhibice růstu fibril α-Syn blokováním jejich konců. Tento přístup otevřel cestu k návrhu inhibitorů fibrilizace, které by byly efektivní při nízkých koncentracích. Nicméně racionální design takových inhibitorů dosud nebyl proveden. Cílem této práce je vývoj vysoce účinných a specifických inhibitorů fibrilizace α-Syn. Proto byla provedena pečlivá analýza vztahu mezi strukturou a aktivitou inhibitorů blokujících konec fibril. Klíčovým faktorem pro inhibiční aktivitu byla definována afinita inhibitoru ke konci fibrily. Pomocí současných znalostí struktury fibril jsme navrhli inhibitory, které jsou schopné vázat se na konce fibril s afinitou o řád vyšší než má monomer α-Syn. Tyto...