Structural study of the ASK1:thioredoxin complex.

Abstract

4 ABSTRAKT Mitogénmi aktivované proteínové kinázy (MAPK) sú najdôležitejšou súčasťou bunkového obranného systému proti stresu. Schopnosť a účinnosť bunkových reakcií na rôzne stresové signály závisí na signálnych dráhach, kde signály z MAPK kinázy kinázy (MAP3K) sú prenášané pomocou fosforylácie na nižší stupeň kaskády tvorený MAPK kinázami (MAP2K) a následne rovnakým spôsobom na MAPK, ktoré tvoria najnižší stupeň signalizačnej kaskády. ASK1 kináza (z angl. Apoptosis signal-regulating kinase 1) je členom MAP3K rodiny a jej aktivácia a inhibícia má významnú rolu v regulácii bunkovej odpovedi na stresové podnety. Regulácia ľudskej formy ASK1 kinázy má silný vplyv na patogenézu mnohých ochorení, jej nadmerná aktivácia, alebo porucha kontroly jej funkcie je spojená s radou kardiovaskulárnych chorôb, neurodegeneratívnych porúch, zápalových ochorení, infekčných ochorení, bunkovým starnutím a s vznikom nádorov, astmy a cukrovky. Aktivita ASK1 je regulovaná interakciami s rôznymi proteínmi, pozornosť je ale sústredená najmä na dva fyziologické inhibítory, cicavčí tioredoxín (TRX) a proteín 14-3-3. Explicitný mechanizmus inhibície ASK1 vytváraním väzieb s TRX a 14-3-3 je však nejasný, vzhľadom na neexistujúce štruktúrne dáta týchto interakcií. Táto diplomová práca je súčasťou rozsiahleho výskumu ľudskej ASK1 a...

5 ABSTRACT The mitogen-activated protein kinase (MAPK) cascade is an essential member of the cell defense system against stressors. The capability and efficiency of the cell reactions to different stress signals depend on signal transduction pathway, where signals from MAPK kinase kinase (MAP3K) are transferred through phosphorylation to downstream MAPK kinase (MAP2K) and finally to MAPK. Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) is a member of a MAP3K family and its activation and inhibition has a significant participation in a regulation of cell response to stress stimuli. The regulation of ASK1 has a strong influence in pathogenesis of several diseases, the excessive activation of human ASK1 or failure in the control of its function are associated with cardiovascular diseases, neurodegenerative disorders, inflammatory diseases, infectious diseases, tumorigenesis, asthma, diabetes and ageing. The activity of ASK1 is regulated by its interaction with several proteins, the attention is focused on two physiological inhibitors, mammalian thioredoxin (TRX) and the 14-3-3 protein. ASK1 in its inactive form is inhibited by bonds formation with TRX and 14-3-3, however the explicit mechanism of this interaction is unclear due to the absence of structural data. This work is a part of an extensive research about...