Vliv nových derivátů chinazolinu na signální dráhy muskarinových receptorů

Abstract

The M2 and M3 subtypes of the muscarinic receptors are involved in smooth muscle contraction in the airways and lungs. Excessive activation of muscarinic receptors is associated with serious diseases such as asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Blocking of muscarinic receptors is already utilized in the treatment of these diseases. Long-acting muscarinic antagonists are used as part of the therapy for these diseases simultaneously with anti-inflammatory corticosteroids and agonists of β2-adrenergic receptors, which induce smooth muscle relaxation. The natural substances vasicine and vasicinone isolated from dull plant Malabar nut (Justicia adhatoda) have been historically used to treat lung diseases, where they stimulate smooth muscle relaxation. Based on modifications of their structures, a series of substances with a modified quinazoline skeleton of the original structure vasicinone was prepared. These substances exert bronchodialtional activity on isolated rodent trachea. The aim of this diploma thesis was to confirm that the bronchodilatory effect of four quinazoline derivatives is mediated by the blocking of muscarinic receptors and also clarify in more detail the mechanism of action on muscarinic receptors. For this purpose, binding and functional pharmacological analysis of four...

Podtypy muskarinových receptorů M2 a M3 se podílí na přenosu signálu při kontrakci hladkého svalstva v dýchacích cestách a plicích. Nadměrná aktivace muskarinových receptorů je spojována se závažnými onemocněními jako je astma nebo chronická obstrukční plicní nemoc. Proto látky blokující muskarinové receptory již nacházejí využití v léčbě těchto onemocnění, především muskarinoví antagonisté, které mají dlouhodobý účinek v kombinaci s kortikoidy tlumícími zánět a agonisty β2-adrenergních receptorů, které vyvolávají relaxaci hladkého svalstva. Přírodní látky vasicin a vasicinon izolované z hluchavkovité rostliny Adatoda léčivá (Justicia adhatoda), která je historicky používána pro léčbu plicních onemocnění, podporují relaxaci hladké svaloviny. Byla připravena série látek s modifikovaným chinazolinovým skeletem původní struktury vasicinonu, které vykazovaly bronchodilatační aktivitu na izolované průdušnici hlodavců. Cílem této diplomové práce bylo potvrdit, že bronchodilatační účinek čtyř chinazolinových derivátů je zprostředkován blokací muskarinových receptorů, a blíže objasnit mechanismus účinku na muskarinové receptory, provedením vazebné a funkční farmakologické analýzy. Byla potvrzena vazba testovaných chinazolinových derivátů na všechny podtypy muskarinových receptorů M1 až M5. Chinazolinové...