Optimization of Semiempirical Quantum Mechanical Methods for in Silico Drug Design

Abstract

Optimalizace semiempirických kvantově mechanických metod pro návrh léčiv in silico Dizertační práce Kristian Kříž Předmětem této práce je optimalizace semiempirických kvantově mechanických metod (SQM) pro jejich využití ve vývoji léčiv pomocí výpočetních metod. Práce pokrývá dvě témata - optimalizace solvatačního modelu COSMO2 a vývoj datasetů PLF547 a PLA15. První část práce se zabývá optimalizací solvatačního modelu COSMO přidáním nepolárního členu a reparametrizací pro SQM metody PM6 a PM7. Ukázali jsme, že přesnost výsledného "COSMO2" optimalizovaného modelu se zvýšila na všech zkoumaných datasetech a porovnali jsme ji s jinými vybranými solvatačními modely. Metoda byla rovněž vyzkoušena na komplexech proteinu s ligandy, kde poskytla jako součást skórovací funkce lepší odhady síly vazeb potenciálních léčiv k proteinům, ke kterým se váží. Druhá cást práce popisuje sestavení datasetů pro nekovalentní interakce cílených k reprezentaci prostředí aktivního místa enzymu v komplexu s ligandem s věrohodnými referenčními hodnotami interakční energie ve vakuu a v roztoku (vodě). Vyvinuté datasety PLF547 a PLA15 jsou vhodné pro testování a vývoj metod pro použití ve vývoji léčiv. Na těchto datasetech jsme provedli srovnání několika SQM a kvantově mechanických (QM) metod a solvatačních modelů včetně COSMO2.

Optimization of Semiempirical Quantum Mechanical Methods for in Silico Drug Design Doctoral thesis Kristian Kříž The subject of this thesis is the optimization of semiempirical quantum mechanical methods (SQM) for their use in in silico drug design. The thesis covers two topics - COSMO2 solvation model optimization part and PLF547, PLA15 dataset development part. The first part is devoted to the optimization of COSMO solvation model by addition of a nonpolar term and reparametrization of the model for SQM methods PM6 and PM7. We have shown that the accuracy of the resulting "COSMO2" optimized model improved on all the tested datasets and we have compared it to other selected SQM solvation models. The method has also been tested on the protein ligand complexes as a part of a scoring function, where it provides better preditction of binding affinity of drug candidates for their target protein. The second part of the thesis describes the construction of datasets for noncovalent interactions aimed speicificly to represent an environment of an enyzme active site complexed with a ligand with reliable benchmark values of interaction energies in vacuum and solvent (water). The developed PLF547 and PLA15 datasets are suitable for testing and development of methods for the use in drug design. We have...