Exprese cytokinů, zvláště chemokinů, po aplikaci acyklických nukleosidfosfonátů

Abstract

Acyklické nukleosidfosfonáty jsou samostatnou skupinou antivirotik, která účinně potlačují replikaci DNA virů a retrovirů. V klinické praxi se používají tenofovir (Viread®) k léčbě infekce virem HIV-1, adefovir (Hepsera®) k terapii hepatitidy B a cidofovir (Vistide®) k léčbě cytomegalovirové retinitidy u pacientů s AIDS [43]. V minulosti bylo zjištěno, že některé ANP jako např. tenofovir mají rovněž imunomodulační vlastnosti, které by mohly znamenat dodatečný protivirový účinek. Tenofovir zvyšuje expresi NO, cytokinů TNF- , IL-10 a chemokinů RANTES, MIP-1 [18, 42, 48]. V dalších experimentech jsme věnovali pozornost imunobiologickým účinkům nových derivátů ANP za podmínek in vitro u myších makrofágů a splenocytů, případně u lidských leukocytů. Nejdříve jsme věnovali pozornost sloučeninám odvozeným od adeninu nebo 2,6-diaminopurinu, které se liší přítomností fosfonometoxyetylové nebo fosfonometoxypropylové skupiny v poloze N9 a typem substituce aminoskupiny v poloze N6 heterocyklické báze. Zjistili jsme, že řada těchto sloučenin má schopnost zvýšit produkci NO, cytokinů TNF- , IL-10 a chemokinů RANTES, MIP-1 [41]. Nově jsme ukázali, že ANP indukují expresi chemokinů MCP-1 a MCP-3, nikoliv však MCP-2 a MCP-5 [39]. K molekulám jejichž exprese nebyla působením vybraných ANP ovlivněna patřily IFN- , IFN- , SDF-1...

Acyclic nucleoside phosphonates (ANPs) are novel class of virostatics, that inhibit replication of both DNA viruses and retroviruses. ANP approved for the treatment of viral diseases are: tenofovir (Viread®) for the therapy of AIDS, adefovir (Hepsera®) for the treatment of hepatitis B and cidofovir (Vistide®), that is used in HIV-1 positive patients suffering from retinitis caused by cytomegalovirus [23, 24]. Some ANPs, such as tenofovir, are endowed by immunomodulatory properties that can non specifically influence replication of viruses. Tenofovir has been shown previously to increase gene expression of nitric oxide, cytokines TNF- , IL-10 and chemokines RANTES, MIP-1 [6, 22, 30]. In present experiments we investigated possible immunobiological properties of newly synthesized derivatives of ANPs in vitro using mouse macrophages and lymphocytes (or human leukocytes, respectively). N6-substituted derivatives of adenine or 2,6-diaminopurine, that possess phosphonomethoxyethyl or phosphonomethoxypropyl moiety at the position N9 of the heterocyclic base were included in the study. Some of these compounds were found to activate production of nitric oxide, cytokines TNF- , IL-10 and chemokines RANTES, MIP- 1 [21]. Various hydroxylated derivatives of ANPs were also screened for their immunobiological potential....