Genotoxic stress and senescence in tumour cells: impact on the tumour growth and anti-tumour immunity.

Abstract

Předčasná buněčná senescence je proces trvalého zastavení buněčného cyklu v reakci na různé induktory, například na poškození DNA, oxidační stres, chemoterapeutická činidla nebo ozáření. Senescentní buňky produkují a vylučují množství cytokinů, chemokinů, růstových faktorů a dalších látek, které tvoří specifický sekreční fenotyp (senescence-associated secretory phenotype; SASP). Senescence je považována za důležitou bariéru proti progresi nádoru. Senescentní buňky však mohou také ve svém mikroprostředí působit protumorigenně. Na základě tohoto konceptu bylo hlavním cílem této práce charakterizovat senescenci nádorových buněk z hlediska různých induktorů, konkrétně chemoterapeutika docetaxel (DTX) a cytokinů IFNγ a TNFα, a demonstrovat roli imunoterapie při eliminaci senescentních buněk. Naše výsledky ukazují, že senescentní buňky indukované DTX mohou mít účinek podporující růst nádoru, pokud jsou injikovány společně s proliferujícími buňkami u myší. Z výsledků také vyplývá, že imunoterapie pomocí IL-12 potlačuje urychlený růst nádorů. Tyto výsledky naznačují, že imunoterapii založenou na IL-12 lze účinně použít v protinádorové terapii, zejména v případě, že mikroprostředí je ovlivněno přítomností senescentních nádorových buněk. Data, která jsme získali in vitro, na druhou stranu ale ukazují, že...

Premature cellular senescence is the process of permanent cell cycle arrest in response to various inducers, such as DNA damage, oxidative stress, chemotherapy agents, and irradiation. Senescent cells produce and secrete numbers of cytokines, chemokines, growth factors, which compose specific senescence-associated secretory phenotype (SASP). Senescence is considered to be an important barrier against tumor progression. On the other hand, senescent cells can also exert protumorigenic effects in their microenvironment. Based on this concept, the major aim of this thesis was to determine tumor cells senescence in terms of different inducers, namely chemotherapeutic agent docetaxel (DTX) and cytokines IFNγ and TNFα, and to demonstrate the role of immunotherapy in senescent cells elimination. Our results show that DTX-induced senescent cells can exert a tumor-promoting effect when co-injected with proliferating cells in mice. Importantly, we demonstrate that IL-12-based immunotherapy suppresses senescence-accelerated tumor growth. These results suggest that IL-12-based immunotherapy can be effectively used in anti-tumor therapy mainly in a case when the microenvironment is altered by the presence of tumor senescent cells. On the other hand, the data we obtained in vitro show that bystander or...