Self-Assembled Polymer Systems Based on Poly[(N-2,2-difluoroethyl)acrylamide] as Diagnostic and Theranostic Tracers for 19F Magnetic Resonance Imaging

Abstract

V rámci této disertační práce jsme připravili a charakterizovali celou řadu polymerů citlivých na vnější podněty, které mají potenciální využití jako látky pro neinvazivní zobrazování v medicíně a zároveň jako chytré systémy na cílené doručování léčiv (tzv. theranostika). Všechny systémy popsané v této disertační práci jsou na bázi termoresponzivních kopolymerů (N-2,2-difluorethyl)akrylamidu, které vykazují tzv. dolní kritickou rozpouštěcí teplotu. Tyto polymery jsou rozpustné za nízké teploty a po jejím zvýšení jsou schopné vytvářet samouspořádané supramolekulární částice, což nám umožnuje připravit částice z roztoku polymeru pouze změnou teploty z laboratorní teploty na teplotu lidského těla. Díky vysoké koncentraci magneticky ekvivalentních atomů fluoru jsou všechny tyto polymery vhodné pro zobrazování pomocí fluorové magnetické resonance (19 F MRI). Připravili jsme řadu různých termoresponsivních, termo- a pH- responsivních, termo- a ROS-responsivních (reaktivní formy kyslíku) kopolymerů, které mají potenciální využití pro širokou škálu aplikací v medicíně. Tyto systémy jsme charakterizovali pomocí různých instrumentálních metod jako jsou 1 H a 19 F nukleární magnetická resonance (NMR), gelová permeační chromatografie (SEC), elementární analýza, dynamický a statický rozptyl světla (DLS, SLS),...

In this doctoral thesis we describe a series of stimuli-responsive polymers which could be used as diagnostic tools or as smart drug delivery systems with simultaneous diagnosis (theranostics). All hereby mentioned polymers are thermoresponsive copolymers of (N-2,2-difluoroethyl)acrylamide exhibiting lower critical solution temperature in aqueous milieu. This means that they are water-soluble at low temperature while when heated above a certain temperature, they self-assemble into nano- or macro- sized assemblies. Because of the high concentration of fluorine atoms, all these polymers could be used as 19 F MRI tracers. We designed multiple different thermoresponsive, thermo- and pH-responsive, thermo-and reactive-oxygen-species-responsive polymers that could find numerous discussed applications in human medicine. We investigated their physico-chemical properties with 1 H and 19 F nuclear magnetic resonance (NMR), size exclusion chromatography (SEC), elemental analysis, dynamic light scattering (DLS), static light scattering (SLS), small angle neutron scattering (SANS), small-angle X-ray scattering (SAXS), and turbidimetry. After the physicochemical optimization of the parameters for the selected applications, their biocompatibility was tested in vitro. Several promising polymers were tested in vivo...