The role of ADAM17 and other metalloproteases in liver pathological processes

Abstract

2 Abstrakt Jaterní fibróza je patologický stav, při kterém dochází ke zmnožení vaziva v jaterní tkáni. V pokročilém stádiu vede k cirhóze nebo až k hepatocelulárnímu karcinomu. Tento jev se vyskytuje u všech chronických jaterních onemocnění a jeho prevalence u dospělé populace v Evropě se odhaduje okolo 4 %. V této práci jsem se zabývala rolí tří metaloproteáz z rodiny metzincinů - ADAM17, ADAM10 a MMP-19, v jaterní fibróze a regeneraci jater. Proteázy ADAM17 a ADAM10 jsou významné při regulaci signálních drah ovlivňujících imunitní odpověď a buněčnou diferenciaci. Obě proteázy odštěpují z buněčných membrán ektodomény svých substrátů, čímž mohou regulovat dostupnost ligandů nebo funkčnost receptorů. Mnoho z těchto substrátů hraje roli v jaterních patologiích. MMP19 je naproti tomu metaloproteázou, jež hraje důležitou úlohu při štěpení extracelulární matrix, což je proces významný jak při rozvoji, tak při hojení fibrózy. Naše výsledky prokázaly, že inaktivace ADAM10 vede u myších modelů ke zvýšené náchylnosti k tvorbě spontánní i toxinem indukované jaterní fibrózy. Myší modely deficientní pro ADAM10 vykazovaly poškození epitelu žlučových kanálků, charakterizované zvýšením negativních biliárních markerů v séru těchto zvířat. Oproti tomu inhibice ADAM17 měla protektivní účinek v experimentálních modelech, jež...

1 Abstract Liver fibrosis is a condition described by extensive accumulation of scar tissue in the liver. With further progression, it leads to cirrhosis or even to hepatocellular carcinoma. Liver fibrosis accompanies every chronic liver disease and its prevalence in adult European population is estimated to be around 4%. During my dissertation work, I studied the function of three members of Metzincin family of metalloproteinases - ADAM17, ADAM10 and MMP-19, in liver fibrosis and liver regeneration using mouse genetic models. ADAM17 and ADAM10 are important regulators of signalling pathways which are involved in immune response as well as differentiation. Both proteases are able to cleave ectodomains of their substrates from cell membrane, affecting bioavailability of ligands and functionality of receptors. Several of their substrates are involved in liver pathologies. MMP-19 on the other hand, is a metalloprotease mainly involved in extracellular matrix cleavage, important process in fibrosis development, as well as resolution of fibrosis. Our results demonstrate that ablation of ADAM10 results in increased susceptibility to liver fibrosis in mice, both spontaneous and toxin induced. ADAM10 deficiency affected biliary epithelium, as we detected higher markers of biliary damage in serum of ADAM10 deficient...