Synthesis of polysubstituted pyrimidines with potential anti-inflammatory properties
Syntéza polysubstituovaných pyrimidinů s potenciálními protizánětlivými vlastnostmi
rigorous thesis (RECOGNIZED)
View/ Open
Permanent link
http://hdl.handle.net/20.500.11956/120199Identifiers
Study Information System: 225043
Collections
- Kvalifikační práce [19109]
Author
Faculty / Institute
Faculty of Science
Discipline
Medicinal Chemistry
Department
Department of Organic Chemistry
Date of defense
28. 7. 2020
Publisher
Univerzita Karlova, Přírodovědecká fakultaLanguage
English
Grade
Recognized
Keywords (Czech)
polysubstituované pyrimidiny, protizánětlivé účinky, prostaglandin E2, studie vztahu mezi strukturou a aktivitou, cross-couplingové reakce, rozpustnostKeywords (English)
polysubstituted pyrimidines, anti-inflammatory properties, prostaglandin E2, structure-activity relationship study. cross-coupling reactions, solubilityTato práce se zabývá syntézou polysubstituovaných pyrimidinů s potenciálními protizánětlivými účinky. Tyto látky jsou schopny inhibovat produkci prostaglandinu E2 (PGE2). Cílem této práce bylo zvýšení rozpustnosti a protizánětlivé účinnosti připravených derivátů pomocí strukturních modifikací vedoucí struktury WQE-134. Pro přípravu látek byl nejvíce využíván Suzuki-Miyaura coupling, nicméně i řada jiných postupů byla aplikována (Heckova reakce, kondenzace, borylace, ozonolýza, nukleofilní substituce, atd.). Celkem bylo připraveno 43 finálních látek. Protizánětlivá účinnost (inhibice produkce PGE2) byla úspěšně zvýšena u mnoha derivátů. Nejúčinnější látka dosáhla o tři řády vyšší aktivity než vedoucí struktura. Nebyl pozorován žádný obecný vliv délky substituentu v poloze C5 pyrimidinu (C5pyr) na protizánětlivou aktivitu látek. Významnou překážkou v dalším vývoji WQE-134 je nízká rozpustnost této látky a s tím spojená nízká biologická dostupnost. Rozpustnost látek byla úspěšně zvýšena pomocí zavedení skupin nesoucí heteroatom do C5pyr. Nejvíce rozpustná látka dosáhla o dva řády vyšší rozpustnosti než WQE-134 zatímco se biologická aktivita snížila pouze nepatrně. Dále byla syntetizována WQE-134 biotinylovaná v poloze C5pyr přes pegylovaný řetězec, která bude použita v tzv. pulldown experimentech za...
This thesis is engaged in the synthesis of polysubstituted pyrimidines with anti- inflammatory properties. Such molecules can inhibit production of prostaglandin E2 (PGE2). The aim of this study was to enhance water-solubility and anti-inflammatory efficacy of such derivatives via structural modifications of the lead scaffold. Among applied synthetic tools, the Suzuki-Miyaura cross-coupling was the prevalent reaction, however, many other synthetic procedures (Heck reaction, condensation, borylation, ozonolysis, nucleophilic substitution, etc.) were utilized as well. Overall, 43 final products were prepared. The anti-inflammatory efficacy (inhibition of PGE2 production) was successfully increased as the most potent compound achieved three orders of magnitude higher activity compared to the current lead structure WQE-134. Furthermore, no general influence of the length of the substituent in the C5 position of pyrimidine (C5pyr) on the anti-inflammatory efficacy of synthesized compounds was observed. Significant bioavailability obstacle in future development of the current lead WQE-134 is its poor solubility which was successfully enhanced by introduction of heteroatom bearing moieties to C5pyr. The most water-soluble compound achieved two orders of magnitude higher solubility than WQE-134 while...