Synthesis of fluorinated nucleosides

Abstract

The key intermediate 6-amino-7-iodo-7-deazapurine 3'-deoxy-3'-fluororibonucleoside was synthesized using multistep sequence of several reactions, which started from the commercially available D-xylose and 6-chloro-7-deazapurine. The synthetic strategy was based on fluorination of sugar and glycosylation with corresponding nucleobase afterwards. The fluorination of 5-protected-1,2-isopropylidine xylose with different protecting groups at position 5 always led to elimination. It was later discovered that isopropylidine forces the conformation, which is unfavorable for substitution. During the extensive optimization it was also found out that DAST appears to be an optimal fluorinating agent. Fluorination was performed on 2,3-unprotected xylose, which was subsequently used for glycosylation. After several unsuccessful attempts on "protection group free" glycosylation, Vorbrüggen glycosylation was successful and gave desired 3'-fluoro nucleoside in good yield. However, benzoyl group had to be introduced into position 2'. The protected nucleoside was then aminated and simultaneously deproctected with solution of aqueous NH3 and 1,4-dioxane. The obtained key intermediate was used for synthesis of a small series of desired 6-amino-7-hetaryl nucleoside using Pd-catalyzed Suzuki reaction under aqueous...

Klíčový intermediát 6-amino-7-jodo-7-deazapurin 3'-deoxy-3'-fluororibonukleosid byl syntetizován přes vícekrokových sekvenčních reakcích, které byly zahájeny z komerčně dostupné D-xylózy a 6-chloro-7-deazapurinu. Syntetická strategie byla založena na fluorace cukru a následná glykosylace s odpovídající nukleobází. Fluorace 5-chráněného-1,2- isopropylidin xylózy s odlišnými chránicími skupinami v pozici 5 vždy vedla k eliminaci produktu. Později bylo zjištěno, že isopropylidin vnucuje konformaci, která nepreferuje substituci. Během rozsáhlé optimalizace bylo zjištěno, že DAST je optimálním fluoračním činidlem. Fluorace byla prováděna na 2,3-nechráněné xylózy, která následně byla použitá na glykosylace. Po několika neúspěšných pokusů o "protection group free" glykosylace, Vorbrüggenova glykosylace byla úspěšná a bylo získáno 3'-fluoro nukleosid s dobrým výtěžkem. Při použití Vorbrüggenovy glykosylace je potřeba ochránit OH skupinu na C2 benzoylem. Ochráněný nukleosid následně byl aminován a odchráněn pomocí roztoku NH3 a 1,4-dioxanu. Získaný klíčový intermediát byl použit na syntézu malou série 6-amino-7-hetaryl nuklesosid pomocí Pd-katalyzováné Suzuki reakce ve vodném prostředí. Série 6-amino-7- hetaryl-7-deazapurin-3-fluororibonukleosidy byla nasytetizována a otestována pro její biologické účinky....