Stanovenie orgánovej toxicity BRAF inhibítorov in vitro.

Abstract

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študentka: Zuzana Miškovčíková Školiteľ: RNDr. Jana Maixnerová, PhD. Názov diplomovej práce: Stanovenie orgánovej toxicity BRAF inhibítorov in vitro. Malígny melanóm je jedným z najzávažnejších kožných ochorení v dnešnej dobe. Liečba pokročilých štádií melanómu je náročná a často neúčinná. BRAF inhibítory (dabrafenib a vemurafenib) v posledných rokoch dramaticky zmenili výsledky liečby melanómu. Sú to jedny z najúčinnejších liečiv proti melanómu, ich klinická aplikácia je však do značnej miery obmedzená rezistenciou na liečivá. V prístupných klinických štúdiách sa objavuje nežiaduci nefrotoxický účinok BRAF inhibítorov, ale informácie o jeho mechanizme sú obmedzené. V publikovaných štúdiách sa naznačuje, že toxický účinok BRAF inhibítorov je primárne zameraný na podocyty lokalizované v glomerulárnej membráne. Preto bolo cieľom našej práce posúdiť cytotoxický účinok BRAF inhibítorov na vybrané modelové renálne bunky in vitro so zámerom potvrdiť renálny cieľ toxicity. Hlavným cieľom štúdie bolo analyzovať, či je nefrotoxický účinok BRAF inhibítorov špecificky obmedzený len na podocyty, alebo môže poškodiť aj iné renálne bunky. Pokusy prebiehali na ľudských bunkových líniách, predstavujúcich rôzne typy obličkových...

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student: Zuzana Miškovčíková Supervisor: RNDr. Jana Maixnerová, PhD. Title of diploma thesis: Determination of organ toxicity of BRAF inhibitors in vitro. Malignant melanoma is one of the most serious skin diseases today. Therapy of advanced melanoma is difficult and often ineffective. BRAF inhibitors (dabrafenib and vemurafenib) have dramatically changed the results of melanoma treatment in the last few years. BRAF inhibitors are one of the most effective drugs against melanoma, but their clinical application is largely limited by drug resistance. Available clinical studies have shown an adverse nephrotoxic effect of BRAF inhibitors, but information on its mechanism is limited. Published studies further suggest that the toxic effect of BRAF inhibitors is primarily directed to podocytes located in the glomerular membrane. Thus, the aim of our study was to assess the cytotoxic effect of BRAF inhibitors on selected model renal cells in vitro in order to confirm the renal target toxicity. The main objective of the study was to analyse whether the nephrotoxic effect of BRAF inhibitors is specifically limited to podocytes or whether it can damage other renal cells. The experiments were performed on human cell lines...