Vliv vybraných inhibitorů tyrosinkinas na aktivitu lidských enzymů redukujících karbonylovou skupinu

Abstract

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Alžbeta Tomanová Supervisor: RNDr. Eva Novotná, Ph.D. Title of diploma thesis: Effect of selected tyrosine kinase inhibitors on the activity of human carbonyl reducing enzymes Key words: tyrosin kinases, screening, carbonyl, daunorubicin, inhibition Tyrosine kinases are a subclass of protein kinases, catalysing the transfer of ATP phosphate residue to a protein, thereby playing an important role in cellular signaling. Abnormal tyrosine kinase activity is present in various malignancies. In certain cases, inhibition of their function can prevent tumor cell proliferation and eventually induce apoptosis. At the same time, some tyrosine kinase inhibitors have demonstrated the ability to inhibit efflux transporters, which are often involved in the development of resistance to anticancer treatment. In this diploma thesis, the inhibitory effect of imatinib, nilotinib, dasatinib and acalabrutinib (tyrosine kinase inhibitors) has been studied on carbonyl reducing enzymes, whose overexpression by tumor cells may lead to resistance to chemotherapy. In particular, in the case of anthracyclines, the reduction of carbonyl group on C-13 results in not only lower cytotoxic activity, but also increased...

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Alžbeta Tomanová Školitel: RNDr. Eva Novotná, Ph.D. Název diplomové práce: Vliv vybraných inhibitorů tyrosinkinas na aktivitu lidských enzymů redukujících karbonylovou skupinu Klíčová slova: tyrosinkinasy, testování, karbonyl, daunorubicin, inhibice Tyrozínkinázy sú podtriedou proteínkináz, katalyzujúcou prenos fosfátového zvyšku ATP na proteín, čím zohrávajú významnú úlohu v bunkovej signalizácií. Abnormálna aktivita tyrozínkináz býva prítomná u rôznych malignít. V určitých prípadoch je možné inhibíciou ich funkcie zabrániť proliferácií nádorových buniek a eventuálne indukovať apoptózu. Niektoré inhibítory tyrozínkináz zároveň preukázali schopnosť inhibovať efluxné transportéry, ktoré sa často podieľajú na vzniku rezistencie voči protinádorovej liečbe. V tejto diplomovej práci bol sledovaný inhibičný vplyv imatinibu, nilotinibu, dasatinibu a acalabrutinibu (tyrozínkinázových inhibítorov) na karbonylredukujúce enzýmy, ktorých zvýšená expresia bunkami nádoru môže viesť k rezistencií na chemoterapiu. Konkrétne, v prípade antracyklínov, redukcia karbonylu na C-13 vedie k metabolitom nielen s nižšou cytotoxickou účinnosťou, ale zároveň aj s vyššou...