Genetické pozadí a šíření azolové rezistence u Aspergillus fumigatus

Abstract

Aspergillus je celosvětově rozšířený rod saprofytických vláknitých hub, zahrnující oportunistické patogenní druhy, které způsobují onemocnění zvané aspergilóza. V léčbě aspergilózy mají nezastupitelnou roli azolové deriváty, které inhibují biosyntetickou dráhu ergosterolu, což vede k narušení plazmatické membrány hub. Prevalence rezistence vůči azolům u aspergilů v současné době rapidně narůstá, což zvyšuje mortalitu pacientů. Cílem této bakalářské práce je shrnutí dosavadních poznatků spojených s rezistencí vůči azolům se zaměřením na její genetické pozadí a globální rozšíření. Hlavní důraz je kladen na situaci u druhu Aspergillus fumigatus, který je nejčastějším původcem aspergilózy. Rezistence k azolovým derivátům vzniká při dlouhodobém vystavení hub azolovým léčivům či fungicidům. V největší míře dochází k jejímu vzniku při užívání azolových fungicidů v zemědělství. Mechanismů rezistence je celá řada. Většina z nich se týká mutací v genu cyp51A, na který působí azoly, a v jeho promotoru. Celosvětově nejrozšířenější je mutace TR34/L98H zahrnující tandemové repetice v promotoru genu kombinované s bodovými mutacemi. Nejčastější mechanismus rezistence, který není spojený se změnami v genu cyp51A, je zvýšená exprese efluxních pump. Mutace způsobují odolnost vůči azolům a nenarušují výrazně produkci...

Aspergillus is a globally widespread saprophytic filamentous genus of fungi, including opportunistic pathogenic species that cause a disease called aspergillosis. Azole derivatives have an irreplaceable role in the treatment of aspergillosis. These drugs inhibit the biosynthetic pathway of ergosterol. That leads to disruption of the fungal plasma membrane. However, nowadays, the rate of occurrence of azole-resistant fungi is rapidly increasing, which also increases the mortality of the patients. The aim of this bachelor thesis is to summarize the current knowledge associated with azole resistance with focus on its genetic background and global distribution. The main emphasis is given on the species Aspergillus fumigatus which is the most common agent of aspergillosis. Resistance to azole derivatives arises from prolonged fungi exposure to azole drugs or fungicides. The most common origin of azole resistance relates to the use of azole fungicides in agriculture. There are several ways how the resistance works. Most of them, however, relate to changes in the cyp51A gene, which is affected by azoles, and its promoter, with the most frequent mutation being TR34/L98H. The most common mechanism of the resistance that is not associated with changes in the cyp51A gene is increased expression of efflux...