Inhibitors of mouse serine racemase

Abstract

Serinracemasa je pyridoxal-5'-fosfát dependentní enzym zodpovědný za biosyntézu D-serinu v centrální nervové soustavě. D-serin je důležitý neurotrasmiter, který se podílí na aktivaci N- methyl-D-aspartátových receptorů pro glutamát. Nadměrná stimulace zmíněných receptorů může vést k různým neuropatologiím, jako je Alzheimerova choroba, amyotropní laterální skleróza, epilepsie a další. Pro zmírnění příznaků těchto onemocnění se v klinické praxi využívají přímé blokátory NMDA receptorů. Řada těchto látek ale způsobuje nežádoucí účinky a je tedy zapotřebí hledat méně škodlivé blokátory či regulátory působící na jiné cíle terapeutického zásahu, které přímo ovlivňují aktivaci NMDA receptorů. V této souvislosti se právě specifická inhibice serinracemasy zdá být slibnou strategií pro snížení nadměrné stimulace dotyčných receptorů. Myší serinracemasa sdílí 89% identitu se svým lidským ortologem, přičemž bylo prokázáno, že oba zmíněné enzymy vykazují podobné kinetické parametry a jsou inhibovány stejnými látkami s podobnou efektivitou. Pro hledání potentních inhibitorů lidské serinracemasy tedy mohou být využity myší modely. Nicméně, i přesto, že byla testována celá řada nejrůznějších látek, vysoce efektivní inhibitory serinracemasy ještě nebyly identifikovány. Tato studie měla za cíl navázat na výzkum...

Serine racemase (SR) is a pyridoxal-5'-phosphate-dependent enzyme responsible for biosynthesis of D-serine, a recognized neurotransmitter acting as a co-activator of N-methyl- D-aspartate (NMDA) type of glutamate receptors in the mammalian central nervous system. The hyperfunction of the mentioned receptors have been shown to be implicated in many neuropathological conditions including Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis and epilepsy. To alleviate the symptoms of these diseases, several artificial blockers of NMDA receptors have been introduced into the clinical practice. However, many of these compounds cause undesirable side effects and it is thus necessary to search for either less harmful blockers or regulators of other targets of pharmaceutical intervention that are involved in NMDA receptor activation. In this context, specific inhibition of serine racemase seems to be a promising strategy for regulation of NMDA receptor overstimulation. Mouse serine racemase shares 89% identity with its human ortholog and it was also shown that both enzymes possess similar kinetic parameters and inhibitor specificity. Therefore, the mouse models can be used to search for a potent human serine racemase inhibitor. Although many different compounds for their inhibitory potency towards serine...