Molecular basis of clonal heterogeneity of hematological diseases

Abstract

Nádorová heterogenita bola rozoznávaná už desiatky rokov. Predmetom tejto práce sú molekulárne mechanizmy ovplyvňujúce klonálnu heterogenitu hematologických ochorení, konkrétne myeloproliferatívnych neoplázií (MPN) a lymfómov z plášťových buniek so zameraním sa na niekoľko zdedených genetických faktorov, zápal, obranné mechanizmy poškodenia DNA (DDR) v procese leukemickej transformácie a liečebné stratégie. V prvom rade sa venujem štúdiu dedičných mutácií v géne JAK2, ako tieto mutácie ovplyvňujú iniciáciu a progresiu MPN ochorení a ako môžu prispievať k ďalším genómovým zmenám v mutovanom klone. V štúdii, ktorú vykonalo naše spolupracujúce laboratórium v Utahu v USA1 , analyzovali mutačné rozpätie 31 pacientov s JAK2 V617F-pozitívnym polycytémia vera ochorením. Identifikovali dve nové dedičné mutácie v géne JAK2, JAK2 T108A a JAK2 L393V. Ďalšia štúdia2 , ktorú vykonalo naše spolupracujúce laboratórium v Olomouci, charakterizovala dve zdedené mutácie JAK2, E846D a R1063H, v prípade dedičnej erytrocytózy sprevádzanej megakaryocytárnou atypiou. Mutácia JAK2 R1063H bola spočiatku opísaná u 3 z 93 pacientov polycytémie vera, ktoré boli JAK2 V617F-pozitívne.3 Naším cieľom bolo identifikovať úlohu vybraných zdedených mutácií v géne JAK2 pri iniciácii a progresii MPN ochorení. Ukazujeme, že mutácie JAK2...

Tumor heterogeneity has been recognized for decades. The molecular mechanisms impacting clonal heterogeneity in hematological diseases, specifically myeloproliferative neoplasms (MPN) and mantle cell lymphoma, with the focus on several inherited genetic factors, inflammation, the protective mechanisms of DNA damage response (DDR) in the leukemic transformation and the treatment strategies are the focus of this thesis. Firstly, I focus on studying germline JAK2 variants and how these may influence the initiation and progression of MPN diseases, and even contribute to further genomic alterations in the mutated clone. A study performed by our cooperating lab in Utah, USA,1 analyzing the mutational landscape of 31 JAK2 V617F-positive polycythemia vera (PV) patients identified two novel germline mutations in JAK2 gene, JAK2 T108A and JAK2 L393V. Another study2 , performed by our cooperating lab in Olomouc, Czech Republic, characterized two germline JAK2 mutations, E846D and R1063H, in a case of hereditary erythrocytosis accompanied by megakaryocytic atypia. The JAK2 R1063H variant was initially described in 3 out of 93 PV patients that were JAK2 V617F-positive.3 Our aim was to identify the role of selected inherited mutations in JAK2 gene in the initiation and progression of myeloproliferative...