Vliv strukturních a farmakologických determinant na proces otevírání kanálu NMDA receptoru

Abstract

N-metyl-D-aspartátové (NMDA) receptory jsou heterotetramery, složené ze dvou obligatorních glycin-vázajících GluN1 podjednotek a dvou glutamát/glycin vázajících GluN2/3 podjednotek. Tyto receptory zprostředkovávají rychlý synaptický přenos v centrální nervové soustavě, přičemž hrají výraznou roli při vývoji mozku a synaptické plasticitě, která je základním mechanismem procesu učení a paměti. Bylo prokázáno, že dysfunkce NMDA receptorů je spjata s několika neurologickými a psychiatrickými poruchami. NMDA receptory mají specifickou doménovou organizaci. Extracelulárně nejvzdáleněji od membrány se nachází amino-terminální doména, na kterou směrem k membráně navazuje ligand vázající doména (LBD), kde se vážou agonisté. LBD je propojena třemi krátkými polypeptidovými řetězci - linkery s transmembránovou doménou (TMD), kde se nachází vlastní iontový kanál. Receptor je na intracelulární straně zakončen karboxy-terminální doménou. Proces otevírání iontového kanálu NMDA receptoru zahrnuje několik kroků a je založen na funkčním propojení mezi LBD-linkery-TMD, kdy navázáním agonistů do LBD dochází ke konformační změně, jejíž energie je přenášena linkery na TMD, čímž dochází k otevření iontového kanálu. Detaily tohoto přenosu nejsou stále zcela charakterizovány, i když přesná znalost mechanismu otevírání...

N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) are heterotetramers containing two obligatory glycine-binding (GluN1) and two glutamate/glycine-binding (GluN2/3) subunits. These receptors mediate excitatory synaptic transmission in the central nervous system and play a key role in high order neuronal processes as a learning and formation of memory. It has been shown that dysregulation of NMDARs is involved in the pathophysiology of neurological and psychiatric disorders. Each receptor is composed of four protomers exhibiting a conserved domain organization. The most distal part to the cell membrane is the amino-terminal domain that is linked to the ligand binding domain (LBD), which is connected to the pore-forming transmembrane domain (TMD) communicating with the intracellular carboxy-terminal domain. LBD and TMD are connected via three polypeptide chains - linkers. Channel opening is the key step in the NMDAR gating that allows the flux of ions across the membrane. The energy of agonist binding-evoked conformational changes is transferred via linkers to M3 helices forming an ion channel. The rearrangement of M3 helices in activated receptor makes the central cavity of the channel accessible. The details of energy transfer are not yet fully characterized, although accurate knowledge of the receptor gating...