Interakce steroidu s NMDA receptorem: Strukturně-aktivitní studie a vliv na mutované lidské formy NMDA receptorů

Abstract

N-metyl-D-aspartátové (NMDA) receptory jsou glutamátem aktivované iontové kanály propustné pro vápníkové ionty, které hrají klíčovou roli při excitačním synaptickém přenosu a plasticitě a jejich dysfunkce se podílí na patologii řady neuropsychiatrických onemocnění. Nadměrná aktivace NMDA receptorů prostřednictvím tonicky zvýšené hladiny glutamátu v okolí neuronů může vést k excitotoxicitě, spojené s různými akutními a chronickými neurologickými poruchami, jako je například ischemie, Alzheimerova a Parkinsonova choroba, epilepsie nebo deprese. Naproti tomu, v případě hypofunkce NMDA receptorů se předpokládá, že může být podkladem pro poruchy autistického spektra, schizofrenii, či mentální retardaci. Nedávná analýza DNA u neurologických a psychiatrických pacientů odhalila četné mutace v genech kódujících podjednotky NMDA receptorů. Aktivita NMDA receptorů je ovlivněna širokou škálou alosterických modulátorů, včetně neurosteroidů, které mohou jak inhibovat, tak potencovat aktivitu NMDA receptorů, což z nich činí slibný terapeutický cíl. V této dizertační práci popisujeme nové skupiny neurosteroidních analogů, které mají strukturní modifikace na uhlících v pozici C3 a C17 steroidního jádra, a analogy postrádající D-kruh (perhydrofenanthreny). Hodnotili jsme vztah mezi strukturou a aktivitou (SAR, z...

N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors are glutamate-gated calcium permeable ion channels that play a key role in excitatory synaptic transmission and plasticity, and their dysfunction underlies several neuropsychiatric disorders. The overactivation of NMDA receptors by tonically increased ambient glutamate can lead to excitotoxicity, associated with various acute and chronic neurological disorders, such as ischemia, Alzheimer and Parkinson's disease, epilepsy or depression. On the opposite, NMDA receptor hypofunction is thought to be implicated in autism, schizophrenia, or intellectual disability. Recent DNA screening for neurological and psychiatric patients revealed numerous mutations in genes encoding for NMDA receptor subunits. The activity of NMDA receptors is influenced by a wide variety of allosteric modulators, including neurosteroids that could both inhibit and potentiate the activity of NMDA receptors, which makes them promising therapeutic targets. In this thesis, we describe new classes of neurosteroid analogues which possess structural modifications at carbons C3 and C17 of the steroidal core, and analogues without D-ring region (perhydrophenanthrenes). We evaluated the structure-activity relationship (SAR) for their modulatory effect on recombinant GluN1/GluN2B receptors. Our results...