Terapeutické monitorování léčiv v klinické praxi a výzkumu - Nové možnosti TDM cyklosporinu A a jeho metabolitů po transplantaci ledvin

Abstract

SOUHRN TDM (terapeutické monitorování hladin léčiv) je metoda pro monitorování terapie pomocí měření koncentrace léčiva v biologickém materiálu (séru, plazmě, krvi). Jejím základním předpokladem je existence úzkého vztahu mezi koncentrací léčiva v séru a jeho farmakologickým efektem. TDM je využíváno u různých skupin léčiv, jednou z nich jsou imunosupresiva. Cyklosporin A patří mezi základní používaná imunosupresiva. Spolu s takrolimem ho řadíme mezi kalcineurinové inhibitory. CsA může být podáván jak intravenózně, tak perorálně. Po perorálním podání je popisována jeho signifikantní presystémová eliminace, zejména díky biotransformaci 3A izoformou cytochromu P450. CsA je substrátem CYP 3A (a zároveň také inhibitorem P450 3A4) a substrátem i inhibitorem P-glykoproteinu, z čehož vyplývají jeho lékové interakce. CsA se vyznačuje řadou nežádoucích účinků, ze kterých je nejvýznamnější nefrotoxicita. Mezi další nežádoucí účinky patří např. hypertenze, neurotoxicita, bolest hlavy, diabetogenní efekt, hyperlipidemie. CsA je lék s úzkým terapeutickým rozmezím, u něhož se projevuje významná interindividuální variabilita farmakokinetiky. Proto je nutné jeho koncentrace monitorovat. Vzhledem k mechanismu účinku by bylo vhodné monitorovat jeho koncentrace v místě účinku, v lymfocytech. Pro TDM cyklosporinu se používají...

Introduction: Cyclosporine A (CsA), a calcineurin inhibitor, is widely used in renal transplantation. TDM of CsA in whole blood is recommended for dose adjustment. CsA dose and its blood level do not correlate well with the degree of immunosuppression generally. Monitoring of CsA level at the site of its action (lymphpocytes) should be more advantageous. Delayed graft function (DF) is a form of acute renal failure resulting in post-transplant oligouria. Aim: Development and application of LC-MS/MS method for therapeutic drug monitoring of cyclosporine A and its first line metabolites in whole blood and isolated peripheral lymphocytes. TDM of CsA and metabolites in early and chronic phase after renal transplantation (Tx). Methods: 14 adult renal transplant recipients (8 males) were prospectively included in the study and were followed during first three months after Tx. On the basis of clinical status confirmed by serum creatinine level and creatinine clearance all subjects were divided into 2 groups. IF group involved subjects with immediate graft function after transplantation, DF group involved patients with delayed graft function. 54 renal transplant patients were followed up for 4 years during chronic phase (>1year) after renal Tx. 31 of them had ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) performed....