http://hdl.handle.net/20.500.11956/1912 Theses 2026-04-10T20:33:27Z http://hdl.handle.net/20.500.11956/207697 Patogenetické mechanismy rozvoje periferní polyneuropatie u dětských hematoonkologických pacientů Pathogenetic Mechanisms Underlying the Development of Peripheral Polyneuropathy in Pediatric Hemato-Oncological Patients Abstract Background:Vincristine-induced peripheral neuropathy (VIPN) represents a serious complication of treatment for acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children; however, evidence regarding its impact on motor function remains inconsistent. The classical concept of pediatric VIPN as a form of distal symmetric neuropathy is not supported by robust quantitative analytical studies. Although the benefits of rehabilitation for late effects of oncological treatment have been documented, its specific effect on pediatric VIPN has not yet been sufficiently investigated. Aims: The aims of this dissertation were: (1) to comprehensively characterize the motor impairment phenotype, including the impact of neuropathy and avascular necrosis on specific domains of motor performance (Study 1); (2) to analyze the electrophysiological profile with a particular focus on side-to-side asymmetry in children exposed to vincristine (Study 2); and (3) to evaluate the effect of a neurophysiological intervention based on Vojta reflex locomotion (Study 3) on the development of neuropathy during the early phase of treatment. Methods: The research was conducted in three consecutive phases. Study 1 (n = 39)...; Patogenetické mechanismy rozvoje periferní polyneuropatie u dětských hematoonkologických pacientů Abstrakt Úvod: Vinkristinem indukovaná periferní neuropatie (VIPN) představuje závažnou komplikaci léčby akutní lymfoblastické leukémie (ALL) u dětí, avšak data o jejím vlivu na motorické funkce jsou rozporuplná. Klasický koncept VIPN u dětí jako příklad distální symetrické neuropatie není opřen o kvantitativní analytické studie. Ačkoliv je dokumentován vliv rehabilitace na následky onkologické léčby, stále chybí dokumentován její vliv na dětskou VIPN. Cíle: Práce si kladla za cíl komplexně zmapovat fenotyp motorického postižení včetně vlivu neuropatie a aseptické nekrózy na specifické domény motorické výkonnosti (Studie 1), analyzovat elektrofyziologický profil se zaměřením na stranovou asymetrii u dětí exponovaných vinkristinu (Studie 2) a posoudit efekt neurofyziologické terapeie Vojtovou reflexní lokomocí (Studie 3) na rozvoj neuropatie v časné fázi léčby. Metodika: Výzkum byl realizován ve třech fázích. Studie 1 (n=39) hodnotila motorické funkce testem Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency, Second Edition BOT-2 a neuropatii škálou Pediatri-modified Total neuropathy score (Ped-mTNS). Studie 2 (n=46) analyzovala elektrofyziologická data (NCS) dětí léčených vinkristinem pro ALL s ohledem na jejich... 2026-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/20.500.11956/207687 Prognostické a prediktivní markery účinnosti imunoterapie u pokročilého maligního melanomu Disertační práce Prognostické a prediktivní markery účinnosti imunoterapie u pokročilého maligního melanomu Prognostic and predictive markers of immunotherapy efficacy in advanced malignant melanoma Abstract Objectives: The aim of this dissertation is to demonstrate the predictive and prognostic significance of standard peripheral blood biomarkers (absolute neutrophil count [ANC], absolute lymphocyte count [ALC], absolute monocyte count [AMC], absolute leukocyte count [WBC], absolute platelet count [APC], haemoglobin [HGB], lactate dehydrogenase [LDH], C-reactive protein [CRP], neutrophil-to-lymphocyte ratio [NLR], derived neutrophil-to-lymphocyte ratio [dNLR], lymphocyte-to-monocyte ratio [LMR], platelet-to-lymphocyte ratio [PLR], systemic immune-inflammation index [SII]) alone or in combination with basic tumor prognostic parameters on objective response rate (ORR), progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients with advanced malignant melanoma (MM) treated with anti PD-1 monotherapy. Another aim is to create a nomogram for prediction of ORR and 24-month OS based on established statistically significant prognostic and predictive biomarkers. Work distribution: The introductory theoretical part of the dissertation focuses on the basic characteristics of MM (epidemiology, risk factors,...; Disertační práce Prognostické a prediktivní markery účinnosti imunoterapie u pokročilého maligního melanomu Souhrn Cíle: Cílem disertační práce je prokázat prediktivní a prognostický význam samotných standardně stanovených biomarkerů z periferní krve (absolutní počet neutrofilů [ANC], absolutní počet lymfocytů [ALC], absolutní počet monocytů [AMC], absolutní počet leukocytů [WBC], absolutní počet trombocytů [APC], hemoglobin [HGB], laktát dehydrogenáza [LDH], C-reaktivní protein [CRP], poměr neutrofilů a lymfocytů [NLR], derivovaný poměr neutrofilů a lymfocytů [dNLR], poměr lymfocytů a monocytů [LMR], poměr trombocytů a lymfocytů [PLR], systémový index imunitního zánětu [SII]) anebo jejich kombinace se základními prognostickými parametry tumoru na míru objektivní léčebné odpovědi (ORR), přežití bez progrese choroby (PFS) a celkové přežití (OS) u pacientů s pokročilým maligním melanomem (MM) léčených monoterapií anti PD-1. Dalším cílem je vytvoření nomogramu pro predikci ORR a 24-měsíčního OS na základě stanovených statisticky významných prognostických a prediktivních biomarkerů. Rozdělení práce: Úvodní teoretická část disertační práce se zaměřuje na základní charakteristiku MM (epidemiologie, rizikové faktory, etiopatogeneze, klasifikace melanomu a možnosti systémové terapie) a přehled současných... 2026-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/20.500.11956/207665 Functional Role of Parvalbumin Interneurons in Prefrontal and Hippocampal Circuits: Implications from Rodent Models of Psychiatric and Neurodegenerativ disorders Parvalbumin-positive interneurons (PV-INs) are inhibitory neurons widely distributed across hippocampal and prefrontal circuits, where they provide inhibition that regulates excitability and network oscillations. As the dysfunction of PV-INs has been implicated in psychiatric and neurodegenerative disorders, this thesis examines PV-IN involvement in a pharmacological model of schizophrenia-relevant NMDA receptor hypofunction induced by MK-801 and in the transgenic Alzheimer's disease model TgF344-AD, with emphasis on spontaneous behavior, cognitive flexibility, and social behavior, according to the specific behavioral manifestations of both models. In the MK- 801 model, the aim was to mitigate behavioral disruptions such as hyperlocomotion and impaired cognitive flexibility. We first tested the co-administration of the mGlu2/3 receptor agonist LY379268, which reduces glutamatergic transmission in spontaneous behavior (open field test (OFT)) and in a cognitive flexibility task (rotating arena). The OFT experiment was accompanied by local field potential (LFP) recordings from the medial prefrontal cortex (mPFC) to characterize the effects of MK-801 on neuronal oscillations. LY379268 did not normalize the oscillatory abnormalities and even exacerbated cognitive inflexibility, while only partially...; Parvalbumin-pozitivní interneurony (PV-IN) jsou inhibiční neurony nacházející se v hipokampálních a prefrontálních okruzích, kde zajišťují inhibici, která reguluje neuronální oscilace. Narušení funkce PV-IN je spojena s řadou psychiatrických a neurodegenerativních poruch. Tato práce zkoumá roli PV-IN ve dvou animálních modelech neuropsychiatrických onemocnění: ve farmakologickém modelu hypofunkce NMDA receptorů (za pomoci MK-801), způsobujícím schizofrenii podobné chování, a v transgenním modelu Alzheimerovy choroby (TgF344-AD) využitím specifických behaviorálních testů spontánního chování, kognitivní flexibility a sociálního chování, relevantních v obou modelech. V modelu MK-801 bylo cílem zmírnit vybrané poruchy chování - hyperlokomoci a zhoršenou kognitivní flexibilitu. Nejprve jsme testovali současné podávání agonisty mGlu2/3 receptoru LY379268, který snižuje glutamatergní transmisi, ve spontánním chování (v testu otevřeného pole (OFT)) a v testu kognitivní flexibility (rotující aréna). OFT experiment byl doprovázen nahráváním potenciálů lokálních polí (LFP) z mediální prefrontální kůry (mPFC) za účelem charakterizace účinků MK-801 na neuronální oscilace. Koaplikace LY379268 však nesnížila vliv MK-801 na neurální oscilace, a navíc zhoršila kognitivní flexibilitu a pouze částečně snížila... 2026-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/20.500.11956/207662 Studium molekulárních a funkčních vlastností glutamátových receptorů N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) are ionotropic glutamate receptors essential for synaptic transmission, plasticity, learning and memory; their dysfunction is associated with various neurological and psychiatric disorders. The aim of this work was to evaluate the effects of novel synthetic neurosteroids and other modulators of NMDARs on the behaviour of Danio rerio larvae, to analyse the consequences of knockouts (KO) of the GluN2Aa, GluN2Ab and GluN2Bb subunit genes, and to describe the associated molecular and proteomic changes as well as possibilities for pharmacological correction. In the first part, the effects of the neurosteroid pregnanolone glutamate (PAG) and its metabolites pregnanolone (PA), 17-hydroxy-pregnanolone glutamate (17-OH-PAG), and 17-hydroxy-pregnanolone (17-OH-PA) on the activity of wild-type (WT) larvae were assessed in the open field test. All compounds reduced locomotor activity, and at the highest concentrations PAG, PA, and 17-OH-PA induced marked but reversible inhibition. These neurosteroids had either anxiogenic (PAG, PA) or anxiolytic (17-OH-PAG, 17-OH-PA) effect. Ketamine decreased locomotion at anaesthetic doses and increased it at sub-anaesthetic levels, and exert anxiogenic effect, while pentobarbital reduced locomotion without affecting thigmotaxis. In...; N-methyl-D-aspartátové receptory (NMDAR) jsou ionotropní glutamátové receptory zásadní pro synaptický přenos, plasticitu, učení a paměť; jejich dysfunkce je spojena s řadou neurologických a psychiatrických onemocnění. Cílem práce bylo zhodnotit účinky nových syntetických neurosteroidů a dalších modulátorů NMDAR na chování larev Danio rerio, zanalyzovat důsledky knokautů (KO, z angl. "knockout") genů pro GluN2Aa, GluN2Ab a GluN2Bb podjednotky a popsat s nimi související molekulární a proteomické změny i možnosti farmakologické korekce. V první části práce byl v testu otevřeného pole sledován účinek neurosteroidu pregnanolon glutamátu (PAG) a jeho metabolitů pregnanolonu (PA), 17-hydroxy- pregnanolon glutamátu (17-OH-PAG) a 17-hydroxy-pregnanolonu (17-OH-PA) na aktivitu WT larev (WT, z angl. "wild type"). Všechny látky snižovaly lokomoci, při nejvyšších koncentracích vedly PAG, PA a 17-OH-PA k výrazné, reverzibilní inhibici. Uvedené neurosteroidy vykazovaly buď anxiogenní (PAG, PA) nebo anxiolytický (17-OH-PAG, 17-OH-PA) účinek. Ketamin v anestetických dávkách snižoval a v sub-anestetických zvyšoval lokomoci a měl anxiogenní účinek, Pentobarbital lokomoci snižoval bez vlivu na tigmotaxi. V další části práce byly metodou CRISPR/Cas9 vytvořeny KO kmeny Danio rerio, postrádající grin2Ab a grin2Bb geny,... 2026-01-01T00:00:00Z